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雙擎驅(qū)動 洞見多維 | 基于CytoFLEX mosaic的40色全光譜免疫表型分析方案

點(diǎn)擊次數(shù):157 更新時間:2025-11-24
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貝克曼庫爾特生命科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功將40色全光譜流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)用于人外周血免疫細(xì)胞的深度表型分析,進(jìn)一步拓展了高維流式在免疫研究中的應(yīng)用邊界。該方案基于經(jīng)典OMIP-69[1,2]面板進(jìn)行優(yōu)化,結(jié)合CytoFLEX LX流式細(xì)胞分析儀和CytoFLEX mosaic 88光譜檢測模塊,實(shí)現(xiàn)了對CD4?/CD8? T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等關(guān)鍵免疫群體的精準(zhǔn)識別與功能分析。


實(shí)驗(yàn)采用專有的混合泊松算法,有效降低光譜重疊干擾,確保信號解析的精準(zhǔn)度,實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健的光譜解析,為復(fù)雜免疫圖譜的構(gòu)建提供了可靠工具。本研究證明了CytoFLEX mosaic在適配已發(fā)表panel方面的可靠性和靈活性,有助于快速、標(biāo)準(zhǔn)化地實(shí)施復(fù)雜的免疫表型分析,減少設(shè)置時間并最大限度地減少操作不一致性。




熒光染料選擇與方案設(shè)計




本方案中選擇的大多數(shù)熒光染料基于先前發(fā)表的OMIP-69中所使用的染料,進(jìn)行的替換主要是由于抗體的可獲得性。值得注意的是,我們加入了RealBlue?(熒光染料,這些染料在原始方案設(shè)計時不可用,用以替代性能稍差的熒光團(tuán)。這些替換經(jīng)過仔細(xì)選擇,以在最小化對整體性能影響的前提下,保持方案的完整性(圖1)。使用相似性指數(shù)(圖2)對具有獨(dú)特發(fā)射光譜的熒光染料進(jìn)行了量化。相似性指數(shù)≤ 0.98的熒光染料對被認(rèn)為足夠獨(dú)特,可以共同使用。


為確保熒光染料之間的兼容性,我們使用了復(fù)雜度指數(shù),該指數(shù)測量了熒光染料之間的累積光譜干擾,同時考慮了溢出和自發(fā)熒光效應(yīng)。較低的復(fù)雜度指數(shù)表明光譜重疊減少,解析數(shù)據(jù)的分辨率提高。最終方案的復(fù)雜度指數(shù)低至40.3。


熒光染料對中具有相似光譜的,如BB515/FITC、BV421/SuperBright436和Alexa Fluor 647/SparkNIR 685,被包含在方案中,并通過選擇合適的標(biāo)志物、調(diào)整抗體用量以及使用泊松混合解析算法來謹(jǐn)慎管理,以減少信號重疊。


選擇ViaKrome 808進(jìn)行活性評估是因?yàn)槠洫?dú)特的近紅外光譜特征,這最大限度地減少了與其他熒光染料的干擾,使其與多色流式細(xì)胞術(shù)方案廣泛兼容。


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圖1:40種熒光染料的光譜特征。所有光譜均已歸一化至峰值通道以便直接比較,并使用CytExpert for Spectral軟件進(jìn)行可視化


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圖2:相似性指數(shù)。解析矩陣在設(shè)門于細(xì)胞的樣本上制備,并用于解析40色多色樣本。本方案中使用的選定熒光染料的相似性指數(shù),其復(fù)雜度得分為40.3,使用CytExpert for Spectral軟件生成




設(shè)門策略與數(shù)據(jù)分析




圖3解釋了如何使用手動設(shè)門來識別主要細(xì)胞群體。所有預(yù)期的細(xì)胞群和表型均被準(zhǔn)確檢測到。


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圖3(上下滑動閱覽):手動設(shè)門策略。用于識別主要免疫細(xì)胞亞群的設(shè)門策略通過箭頭說明繪圖之間的關(guān)系,并通過編號標(biāo)簽對應(yīng)下面描述的人群。在排除雙聯(lián)體和碎片后,嗜堿性粒細(xì)胞(1)被鑒定為CD45?CD123?HLA-DR?。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞(2)根據(jù)FSC-A和SSC-A特性設(shè)門。單核細(xì)胞(3)根據(jù)CD14和CD16表達(dá)進(jìn)一步分為經(jīng)典(CD14??CD16?)、中間(CD14??CD16?/low)和非經(jīng)典(CD14?CD16?)亞群。從淋巴細(xì)胞門(2)中,區(qū)分出三個群體:CD3?TCRγδ?、CD3?TCRγδ?和CD3?TCRγδ?(4)。CD3?TCRγδ?亞群(5)根據(jù)CD45RA和CCR7表達(dá)進(jìn)一步表征。CD3?TCRγδ?群體被分為CD3?CD56?(NK T樣)和CD3?CD56?亞群(6),并使用CD2和CD8表達(dá)對NK T樣細(xì)胞進(jìn)行額外分類(7)。從CD3?TCRγδ?門中,鑒定出CD4?、CD8?、CD4?CD8?和CD4?CD8? T細(xì)胞(8)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)從CD4?群體中通過CD127low和CD25high表達(dá)設(shè)門,并使用CD39和CD45RA進(jìn)一步表征(9)。使用CCR7、CD45RA、CD27和CD28定義CD4?和CD8? T細(xì)胞的記憶和效應(yīng)亞群(10, 11)。B細(xì)胞在CD3?TCRγδ?群體中被鑒定為CD19?和/或CD20?(12)。它們被進(jìn)一步分類為IgD?CD27?(初始B細(xì)胞)、IgD?CD27?(未轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞)和IgD?CD27?亞群。IgD?CD27?群體根據(jù)CD20表達(dá)細(xì)分為漿母細(xì)胞和IgD?記憶B細(xì)胞,并在記憶區(qū)室內(nèi)評估了IgG和IgM表達(dá)(13)。自然殺傷(NK)細(xì)胞被定義為CD3?TCRγδ?HLA-DR?,并分類為早期(CD56??CD16?)、成熟(CD56?CD16?)和終末(CD56?CD16?)亞群(14)。樹突狀細(xì)胞(DCs, 15)被鑒定為CD3?CD19?CD56?CD14?HLA-DR?,并進(jìn)一步分離為漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(CD123?)和經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(CD11c?)。CD11c? DCs進(jìn)一步分為CD16?和CD16?亞群,然后使用CD1c和CD141表達(dá)進(jìn)行分類。最后,固有淋巴樣細(xì)胞(ILCs, 16)被定義為CD3?CD19?CD20?CD14?CD123?CD127?,并根據(jù)CD2和CD4表達(dá)進(jìn)一步分亞群。所有呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)均來自一個有代表性的健康供體。


圖4顯示了通過優(yōu)化活/死染色前的洗滌條件改善CXCR3和CXCR5染色。


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圖4(上下滑動閱覽):通過優(yōu)化活/死染色前的洗滌條件改善CXCR3和CXCR5染色。頂行(A–F):裂解的血樣用PBS洗滌,然后用ViaKrome 808染色進(jìn)行活/死鑒別,隨后用含1% FBS的PBS洗滌進(jìn)行熒光標(biāo)志物染色。圖B和圖C分別顯示CXCR5和CXCR3的單染對照。圖D顯示在無蛋白緩沖液中用ViaKrome單染的活/死細(xì)胞;圖E顯示CD3?CD4? T細(xì)胞,圖F顯示多色樣本中CXCR5和CXCR3表達(dá)降低。底行(G-L):在ViaKrome染色前,細(xì)胞用含1% FBS的PBS洗滌,這恢復(fù)了CXCR5和CXCR3的表達(dá)并改善了細(xì)胞回收率。圖H和圖I顯示CXCR5和CXCR3的單染對照,圖J顯示在存在1% FBS的情況下單染ViaKrome 808,區(qū)分活細(xì)胞和死細(xì)胞的能力沒有降低,圖K顯示CD3?CD4? T細(xì)胞,圖L顯示多色樣本中恢復(fù)的CXCR5和CXCR3表達(dá)。注意:測試了多個變量,包括不同批次和貨號的ViaKrome染料、CXCR5和CXCR3抗體以及FBS。然而,關(guān)鍵的改進(jìn)是在ViaKrome染色前使用1% FBS洗滌觀察到的。


為了分析復(fù)雜的免疫譜數(shù)據(jù),我們采用了Cytobank分析平臺上降維和聚類算法的分析流程。fcs文件使用混合泊松解析算法進(jìn)行預(yù)處理,然后上傳到Cytobank平臺云端進(jìn)行分析。


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圖5:使用t-SNE-CUDA降維進(jìn)行基于機(jī)器學(xué)習(xí)的血細(xì)胞分析。A) 每個圖譜按單個標(biāo)志物通道著色,顏色強(qiáng)度標(biāo)尺(顯示在每個圖的右側(cè))代表相應(yīng)標(biāo)志物的相對表達(dá)水平。 B) 密度圖提供了六名供體中觀察到的獨(dú)特模式的可視化表示。


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圖6:FlowSOM聚類與手動設(shè)門群體的對比




結(jié)論




本研究成功對40色OMIP-69方案進(jìn)行了精簡與優(yōu)化,使其適用于高通量免疫表型分析,能夠全面解析主要免疫細(xì)胞亞群。數(shù)據(jù)采集在配備CytoFLEX mosaic 88光譜檢測模塊的CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀上完成,該平臺以其高分辨率和靈活性,實(shí)現(xiàn)了全光譜檢測性能。通過混合泊松算法進(jìn)行光譜解析,有效降低了發(fā)射光譜重疊帶來的干擾,確保了信號的精準(zhǔn)分離。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,解析出的細(xì)胞群體與參考文獻(xiàn)1高度一致,并通過設(shè)門策略成功驗(yàn)證了解析效果與表型識別的準(zhǔn)確性。


為深入挖掘此高維數(shù)據(jù)集的價值,我們進(jìn)一步應(yīng)用了t-SNE(CUDA加速的)降維與FlowSOM無監(jiān)督聚類功能。在Cytobank平臺上,這些算法即便使用默認(rèn)設(shè)置,也能實(shí)現(xiàn)與手動設(shè)門相媲美的免疫群體自動識別,提供了一種更客觀、可擴(kuò)展的分析方案。


綜上所述,CytoFLEX mosaic光譜流式分析儀結(jié)合本分析流程,充分展現(xiàn)了其在高效實(shí)施復(fù)雜多色方案方面的強(qiáng)大能力,僅需最小化優(yōu)化即可獲得可靠數(shù)據(jù)。


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參考文獻(xiàn)

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[1] Park LM, Lannigan J, Jaimes MC. OMIP-069: Forty-color full spectru flow cytometry panel for deep immunophenotyping of major cell subsets in human peripheral blood. Cytometry A 2020;97:1044-51.

[2] Park LM, Lannigan J, Low Q, et al. OMIP-069 version 2: Update to the 40-color full spectrum flow cytometry panel for deep immunophenotyping of major cell subsets in human peripheral blood. Cytometry A 2024;105:791-9.



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